Küçük bir not: Yazı boyunca karşınıza çıkabilecek ve okurken yabancı gelebilecek bazı kavramları, en altta “Terimler Sözlüğü” başlığı altında açıkladım. Böylece okurken aklınıza takılan noktalar için kolayca göz atabilirsiniz. Şimdiden keyifli okumalar dilerim!

Bir Nöronu Sıradan Hücreden Ayıran Nedir?

Hücre teorisini illa ki bir yerlerden duymuşsunuzdur. Hani şu “tüm canlılar hücrelerden oluşur”lu teori. İşte bu teorinin maddelerinden biri, yeni bir hücre var olan bir önceki hücrenin bölünmesi sonucu oluştuğu hakkındadır. Bu maddenin kapsamı insan gibi kompleks bir organizmanın vücudunda bulunan yaklaşık ~30–37 trilyon hücrenin nasıl ortaya çıktığını açıklayan temel prensiplerden biridir.

Yani hücre teorisinin de belirttiği gibi bu devasa hücre topluluğunun büyük bir çoğunluğu bölünerek kendisini çoğaltabilir. Bağırsak epitel hücreleri, deri hücrelerimiz ve karaciğer hücrelerimiz de bu ilkenin en iyi örneklerindendir.

Bahsi geçen hücreler gerek görünüşleri gerekse işlevleri açısından birbirinden ayrışsalar da özünde hala klasik hayvan hücresi yapı planını taşırlar. Bu nedenle gerektiğinde mitoz bölünme geçirebilir yani yeni hücreler oluşturabilir ve kendilerini yenileyebilirler.

Nöronlar da sonuçta birer hücredir ve hücre teorisinin temel ilkelerine uyarlar. Yani “hiçbir zaman bölünemez” değillerdir.

Özellikle embriyonik gelişimin erken dönemlerinde diğer hücreler gibi onlar da nöral kök hücreler dediğimiz kök hücrelerden aktif şekilde bölünerek oluşturulur ancak farklılaşma süreçleri ilerledikçe -kısacası dendritleri, aksonları oluştukça ve sinaptik bağlantılar kurdukça- iletişim kapasitelerini artırmış olgun hücrelere dönüşme sürecine girler ve bu durum nöronlar için değişmeye başlar. Bunun nedeni ise olgunluğa erişmiş bir nöronun asıl amacı artık kendini çoğaltmak değil, edindiği bu yüksek kapasiteli yeteneklerini (bilgiyi işlemek ve iletmek) kullanmaktır.

Bu amaçla artık onun için gerekli olmayan hücresel düzenekleri elimine edip bazı hücresel düzeneklerini de yeniden yapılandırır. Örneğin mitoz sırasında görev alan ve kendisinde de bulunan sentrozom organeli artık onun için işlevsiz olmuştur. Buna ek olarak artık gereksinim duymadığı hücre döngüsünden de çıkarak Gap 0 (G0) fazı dediğimiz faza geçer ve bölünme kapasitesini büyük ölçüde kaybederler. Kısacası post-mitotik hale gelir.

Nöronlar işte tam da bu noktada diğer hayvan hücrelerinden yani büyük bir çoğunluktan ayrışır.

Ders kitaplarındaki o garip şekilli hücrenin yapısı

Lise biyoloji kitabındaki garip şekilli o hücreyi düşünün. Dendritleri ve uzun aksonuyla garip şekil almış hücreyi. Size 9. sınıfta gösterilen o hayvan hücresine benziyor mu?

İşte o garip şekilli hücre “generalist” yapı planına sığmayan ve klasik yapı planını aşmış bir hücre, bir nörondu.

Kendisi sinyal almak için dallanmış dendritlere ve aldığı bu sinyali iletmek için özelleşmiş aksonlara sahip oldukça sıradışı bir hücredir. Bu yapılar ilk başta morfolojik/şekilsel bir farklılık gibi görünse de aslında nöronun temel göreviyle doğrudan ilişkilidir.

Kısaca nöronu nöron yapan şeylerin başında akson ve dendritler gelir demek doğrudur çünkü bir nöron aynı anda yüzlerce hatta binlerce farklı hücreden bilgi alabilir ve bu bilgileri kapsamlı şekilde değerlendirerek anlamlı tek bir çıktı oluşturabilir.

Daha şimdiden -derin ayrıntılara girmeden dahi- nöronların oldukça kompleks yapılar olduğunu söyleyebiliriz diye düşünüyorum.

Biraz da nöronu nöron yapan hücresel yapıların detaylarından bahsedelim:

Dendritler, nöronun girdi (input) aldığı kısmıdır. Genellikle kısa, çok sayıda ve ağaç gibi dallanmış uzantılardır. Bu dallanmış yapı, diğer nöronlardan gelen sinyalleri mümkün olduğunca geniş bir yüzeyle bağlantı kurmasını ve veri toplamasını sağlar. Dendritlerin yüzeyinde bulunan sinaps bölgeleri, diğer nöronların akson uçlarıyla temas ederek kimyasal sinyallerin (nörotransmitterlerin) alınmasını sağlar. Yani dendritler sadece “sinyal almaz”, aynı zamanda bu sinyalleri nöron hücre gövdesine (soma) doğru birleştirir.

Soma’ya gelen bu girdiler, akson tepeciği (axon hillock) bölgesinde birleşerek “aksiyon potansiyeli” adını verdiğimiz kısa süreli bir elektriksel sinyale dönüştürülür. Aksiyon potansiyeli, akson zarı boyunca birbirini tetikleyen iyon hareketleri sayesinde ilerler. Bu mekanizma sayesinde sinyal, hücre gövdesinde üretilen bir elektriksel olay olmasına rağmen aksonun en uzak ucuna kadar iletilebilmesini sağlar.

Aksiyon potansiyelinin üzerinde ilerletildiği bölge olan akson, nöronun çıktı (output) götüren hattıdır. Genellikle tek, uzun bir uzantı şeklindedir. Hatta bazı motor ve duyu nöronlarının aksonları bir metreyi aşabilmekte, hatta erişkin bireylerde daha da uzun olabilmektedir. Bu nedenle aksonlar, nöronların insan vücudundaki en uzun hücreler olarak tanımlanmasında belirleyici rol oynar.

Subscribe now

Aksonların temel görevi, hücre gövdesinden çıkan sinyali hedef hücrelere hızlı ve kesintisiz şekilde iletmektir. Bu amaçla birçok nöronun aksonu, iletim hızını artırmak amacıyla miyelin kılıf ile sarılmıştır. Miyelin kılıf, kesintiler halinde bulunan (ranvier boğumları ile) bir yapıdadır. Bu düzenleniş, aksiyon potansiyelinin bir boğumdan diğerine “zıplayarak” ilerlemesini sağlayan saltatorik iletimi mümkün kılmış ve iletim hızını büyük ölçüde artırmıştır.

Aksonun sonunda bulunan akson terminalleri ise sinyali başka bir nörona, glia hücresine, kasa ya da salgı bezine aktarabilir.

Hal böyle olunca bir nöronlardan bahsederken hücre gövdesinden oldukça uzaklığa kesintisiz sinyal iletebilen bir yapıdan söz ederiz. Nöronlar bu kadar uzak mesafelere sinyal iletebilmek ve bunu verimli bir şekilde kesintisiz gerçekleştirebilmek için yalnızca şekil değiştirmemiş; hücre içi iskeletlerini, sinaptik bağlantılarını ve enerji metabolizmalarını neredeyse tamamen iletişime adamışlardır [1].

Kısacası bir nöronu sıradan bir hücreden ayıran temel şey, yüksek iletişim yeteneği kazanmak amacıyla aşırı düzeyde özelleşmiş olmasıdır.

Nöronlar neden bölünmeyi “tercih etmez”

Nöronlar terminal diferansiyasyona ulaştıktan sonra hücre döngüsünden kalıcı olarak çıkarılır ve çoğu durumda yeniden mitoz geçiremez. Başka bir ifadeyle bu, olgun nöronların kendileride var olan bölünerek çoğaltma (proliferasyon) yeteneklerini aktif olarak kaybettiğini gösterir. Bu süreç sadece basit bir duraklama dönemine girmek değil, aksine moleküler düzeyde sıkı şekilde düzenlenen bir hücresel stabilizasyondur.

Bu mekanizmayı mekanistik olarak yöneten başlıca moleküller arasında retinoblastoma proteini (Rb) ve siklin bağımlı kinaz inhibitörleri yer almaktadır. Bu moleküller E2F transkripsiyon faktörlerini baskılayarak hücre döngüsünün DNA sentezi (ya da replikasyonu) fazına (S fazı) geçişini engeller. Bu nedenle bu yönetim aktif biçimde sürdürülen kilit bir mekanizmadır [2].

Bu durum uzun yıllar boyunca “nöronlar yenilenemez” şeklinde indirgemeci bir ifadeye dönüştürülmüş olsa da modern nörobiyoloji bunun çok daha karmaşık bir biyolojik strateji olduğunu göstermektedir. Bugün artık biliyoruz ki beynin bazı bölgelerinde - özellikle hipokampus ve subventriküler zon gibi alanlarda- sınırlı olsa da nörogenez devam edebilir. Bu durum sizi yanıltmasın çünkü bu durum olgun kortikal nöronların mitoz kapasitesini geri kazandığı anlamına gelmez, daha çok nöral kök hücrelerin katkısıyla gerçekleşen oldukça sınırlı bir yenilenme şeklinde yorumlanır.***

Hücre bölünmesi (mitoz bölünme) ise hücre için geçici olarak mimari yıkım ve yeniden inşa süreci anlamına gelir çünkü mitoz sırasında hücre iskeleti elemanları (cytoskeleton) yeniden organize edilir, hücre polaritesi kaybolur ve genetik materyal (DNA) sıkıca paketlenerek kromozomlar halinde ayrıştırılır. Ardından bu kromozomlar iki kutba çekilerek yavru hücrelere eşit biçimde dağıtılır. Bu mitoz bölünmenin birbirinin kopyası iki hücre oluşturmadaki prensibinin temel adımlarıdır.

Nöronların bölünmeye direnç göstermesinin yapısal nedeni ise nöronların yüksek derecede özelleşmiş bilgi işleme ağlarının kalıcı merkezleri olmasıdır. Örneğin olgun bir kortikal nöron binlerce sinaptik bağlantı kurabilir, uzun aksonları sayesinde uzak beyin bölgelerine kadar uzayabilir ve karmaşık elektriksel devrelerin parçası haline gelebilirler. Yani bir nöronun mitoz geçirmesi, sıradan bir hücre bölünmesinden çok daha büyük bir yapısal yeniden organizasyonu zorunlu kılar.

Bu nedenle aktif olarak çalışan bir nöronal ağ içinde konumlanmış herhangi bir nöronun mitoz geçirmesi devresel stabilite açısından ciddi bir risk oluşturabilir çünkü bu durum yalnızca nöronu değil bağlı olduğu tüm bağlantıları etkileyebilecek bir fonksiyonel kesinti riskini beraberinde getirir.

Sinaptik bağlantılar, özellikle karmaşık davranışlar geliştirme, öğrenme ve hafıza gibi süreçler için kritik bir gerekliliktir. Örneğin günümüzde sinirbilim, hafızanın tek tek nöronlarda depolanmadığını, bunun yerine nöronlar arası bağlantı örüntülerinde (engram ağlarında) temsil edildiğini göstermektedir. Bunun en iyi örneklerinden olan ve hipokampüsü üzerinde 3D elektron mikroskobu teknolojisini kullanan bir 2024 tarihli bir çalışma, bahsi geçen engram mimarisinin klasik Hebbian mekanizmalardan daha karmaşık presinaptik aktivite örüntüleriyle şekillendiğini ortaya koymuştur. Bu modelde bilgi, hücrelerin kendisinden ziyade sinaptik ağırlıklar ve bağlantı topolojisi üzerinden kodlanmaktadır. [6, 7, 8].

Subscribe now

Dolayısıyla nöronların mitozdan kaçınması, yalnızca hücresel bir tercih değil, aynı zamanda bilişsel sürekliliğin korunmasına yönelik bir zorunluluk olarak da yorumlanabilir. Nöronların post-mitotik doğası bu açıdan değerlendirildiğinde, bunun bir bedel olduğu söylenebilir. Yani merkezi sinir sistemi, rejeneratif kapasiteden belirli ölçüde feragat ederek karmaşık ve stabil bilgi işleme ağları geliştirmiş olabilir.

Kısacası nöronlar bölünmeyi tercih etmez çünkü “sürekli yenilenme”den çok “bağlantı kararlılığı”nı daha avantajlı bulmuş diyebiliriz.

Peki bu bir eksiklik mi?

“Post-mitotik” olmak biyolojik açıdan bir “eksiklik” olmaktan ziyade, merkezi sinir sisteminin bilgi işleme yeteneğine uyarlanmış bir tasarım tercihi olarak değerlendirilebilir.

Tabii ki bu tercih mutlak bir avantaj değildir. Eğer inflamasyonla karşı karşıya kalmış bir nöronsanız ya da onun perspektifinden bakacak olursanız, düşük rejenerasyon kapasitenizle mutlak ölümünüzü beklemek kaçınılmaz olurdu. Kısaca bu janus-yüzlü bir evrimsel seçim olarak yorumlanabilir.

Pek tabi bölünememek yani dinamizmini kaybetmek, tamamen statik olmak anlamına gelmez. Aksine olgun nöronlar biyolojik olarak son derece dinamik hatta plastiktir.

Olgun nöronlar sinaptik plastisite gösterebilir, dendritik dallanmalarını yeniden yapılandırabilir, yeni sinapslar oluşturabilir ve protein sentezlerini çevresel uyaranlara göre yeniden düzenleyebilirler. Özellikle öğrenme süreçlerinde sinaptik güçlenme ve zayıflama mekanizmaları (LTP (Long-Term Potentiation) and LTD (Long-Term Depression)), nöronal ağların fiziksel olarak yeniden şekillenmesine yol açar. Bu nedenle modern nörobiyoloji, beynin “statik hücrelerden oluşan bir yapı” değil, sürekli yeniden şekillenen bir ağ sistemi olduğunu kabul eder.

Uzun yıllar boyunca yetişkin beyinde nörogenez olmadığı düşünülse de, daha sonra bazı bölgelerde sınırlı nöron üretiminin devam ettiği gösterilmiştir. Özellikle hipokampustaki Dentate gyrus (DG) ve Subventriküler zon (SVZ) gibi alanlarda nöral kök hücrelerin yeni nöronlar oluşturabildiği bilinmektedir ancak bu kapasite oldukça sınırlıdır ve yaşla birlikte bu aktivite belirgin biçimde azalır. [9, 10] Ek olarak yeni oluşan hücrelerin tüm beyin bölgelerinde yaygın bir onarım sağlayamadığı görülmüştür. Bu nedenle insan yetişkin beyninin rejeneratif kapasitesini, karaciğer gibi yüksek yenilenme yeteneğine sahip organlarla karşılaştırmak yanıltıcı olacaktır. Nörogenez vardır; ancak beyin genelini onaracak ölçekte değildir. Kısaca nörogenez vardır, ancak beyin genelini onaracak ölçekte değildir.

Bununla birlikte ilginçtir ki bazı nörodejeneratif hastalıklarda olgun nöronların yeniden hücre döngüsüne girmeye çalıştığı gözlemlenmiştir. Özellikle Alzheimer’s hastalığı patogenezinde bazı nöronların DNA replikasyon sinyalleri gösterdiği ve bazı hücre döngüsü proteinlerinin yeniden aktive edildiği ancak bu nöronların mitozu tamamlayamadığı bilinmektedir [11, 12]. Abortif cell cycle (ACC) re-entry (kesintiye uğramış hücre döngüsü yeniden girişi) olarak adlandırılan bu süreç genellikle hücre ölümüyle sonuçlanan patolojik sonuçlar doğurur. Nöron hücre döngüsüne girmeye çalışır ancak hücresel mimari mitoz için uygun değildir. Bu DNA hasarı, mitotik stres ve sonunda apoptozu beraberinde getirir [13, 14].

Bu durum, post-mitotik durumun yalnızca pasif bir “bölünememe” hali olmadığını aksine aktif biçimde korunan bir hücresel kimlik olabileceğini düşündürmektedir. Başka bir deyişle bu, olgun nöronun yeniden proliferatif hale geçtiğinde biyolojik bütünlüğünü kaybetme riskini taşıdığını gösterebilir. Bu da nöronların mitozdan kaçınmasının aslında “koruyucu kilit mekanizma” olduğunu destekler.

Merkezi sinir sistemi (MSS ya da CNS) ile periferik (çevresel) sinir sistemi (PSS) arasındaki fark da burada dikkat çekicidir. Periferik sinirlerde akson rejenerasyonu belirli ölçüde mümkündür ve Schwann hücreleri bu süreçte destekleyici rol oynar. Buna karşılık merkezi sinir sisteminde glial skar oluşumu, inhibitör moleküller ve yoğun bağlantısal organizasyon rejenerasyonu büyük ölçüde sınırlar [15, 16]. Bu engeller yalnızca nöronların bölünememesinden değil, MSS'nin tüm mikroçevresinin yüksek stabiliteyi koruyacak şekilde evrimleşmiş olmasından kaynaklanmaktadır. Reaktif astrositler glial skar oluştururken hasarın yayılmasını sınırlamaktadır, ancak aynı zamanda salgıladıkları inhibitör moleküllerle akson büyümesini de engellemektedir. Dolayısıyla problem yalnızca “nöronların bölünememesi” değil aynı zamanda beynin tüm mikroçevresinin yüksek stabiliteyi koruyacak şekilde evrimleşmiş olmasıdır.

Sonuç olarak nöronların post-mitotik yapısı bir biyolojik eksiklikten çok, ileri düzey özelleşmenin ve ağ kararlılığının sonucu olarak değerlendirilebilir. İnsan beyninin öğrenme, bilinç, hafıza ve karmaşık bilişsel işlevleri sürdürebilmesi için hücresel süreklilikten çok bağlantısal sürekliliğe öncelik verilmiş gibi görünmektedir. Bu nedenle nöronlar, yenilenebilirlikten ödün vererek yüksek düzeyde organizasyon ve fonksiyonel stabilite kazanmış hücrelerdir.

Sevgiler 💜

Subscribe now